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Artrite reumatoide (AR) e canábis medicinal
Mesmo depois de décadas de investigação médica, as causas específicas da artrite reumatoide (AR) continuam a ser difíceis de identificar. O peso global desta doença autoimune sistémica crónica aumentou nas últimas décadas, afectando aproximadamente 18 milhões de pessoas em todo o mundo, de acordo com dados da Organização Mundial de Saúde (OMS).
A artrite reumatoide (AR) afecta principalmente os tecidos sinoviais. Este tecido reveste as cavidades das articulações sinoviais, as bursas e as bainhas dos tendões, particularmente os tendões flexores das mãos e dos pés. É composto por uma forma especializada de tecido conjuntivo que inclui células, fibras e matriz extracelular. A membrana sinovial, uma parte deste tecido, produz o líquido sinovial, que lubrifica e nutre a cartilagem das articulações. A AR é caracterizada por uma poliartrite inflamatória sistémica, o que significa que várias articulações são afectadas simultaneamente. Se não for tratada, a AR pode provocar a destruição das articulações, deformações e até a morte.
Esta doença faz parte do grupo das doenças auto-imunes, o que significa que é causada pelo sistema imunitário que ataca erradamente as células saudáveis. No caso da AR, isto envolve a infiltração da membrana sinovial em várias articulações por várias células imunitárias, incluindo células T (intervenientes-chave na imunidade adaptativa), células B (responsáveis pela produção de anticorpos) e monócitos, que são precursores dos macrófagos e têm um papel crucial no processo de inflamação, bem como na reparação dos tecidos. O início e a progressão da artrite reumatoide seguem um padrão específico:
- Ativação das células endoteliais: Este é o passo inicial no desenvolvimento da AR.
- Neovascularização: Novos vasos sanguíneos crescem nas articulações afectadas.
- Expansão da membrana sinovial: As células do tipo fibroblastos e macrófagos proliferam, levando a um revestimento sinovial mais espesso.
- Formação do pannus: A membrana sinovial expandida, agora denominada "pannus", invade o osso periarticular.
- Danos nas articulações: O pannus provoca erosões ósseas e degradação da cartilagem, causando inchaço e dor nas articulações.
- Produção de citocinas e quimiocinas: São libertadas moléculas inflamatórias como o TNF, a IL-6 e o GM-CSF.
- Inflamação: As citocinas e as quimiocinas activam as células endoteliais e atraem as células imunitárias para a articulação.
- Geração de osteoclastos: Os fibroblastos activados, as células B, as células T, os monócitos e os macrófagos produzem RANKL, que estimula a formação de osteoclastos.
- Degradação da cartilagem: As metaloproteinases e outras enzimas decompõem a matriz da cartilagem.
Como mencionado anteriormente, o mecanismo que leva à doença clínica permanece desconhecido; no entanto, sabe-se que tanto os factores genéticos como os ambientais estão envolvidos. Foram identificados vários factores, incluindo:
Factores genéticos
- Alelos HLA-DRB1: O fator de risco genético mais significativo é o alelo do antigénio leucocitário humano (HLA)-DRB1, particularmente aqueles com a sequência de aminoácidos "epítopo partilhado". Os indivíduos portadores destes alelos têm um risco substancialmente maior de desenvolver AR.
- Outros loci genéticos: Foram implicados outros loci genéticos na AR, o que sugere um padrão de hereditariedade poligénico. As interações gene-gene e gene-ambiente podem também desempenhar um papel importante.
Factores ambientais
- Tabagismo: O tabagismo é um fator de risco bem estabelecido, particularmente em indivíduos com o epítopo partilhado. Aumenta tanto o risco de desenvolver AR como a gravidade da doença.
- Periodontite: As infecções orais, como a periodontite, têm sido associadas a um risco acrescido de AR.
- Microbioma: A composição dos microbiomas do intestino, da boca e dos pulmões pode influenciar a suscetibilidade à AR. Certas espécies bacterianas, como Prevotella e Porphyromonas gingivalis, têm sido implicadas na doença.
- Infecções virais: A infeção pelo vírus Epstein-Barr tem sido sugerida como um potencial fator de risco para a AR, com base na sua associação com loci genéticos ligados à doença.
Autoanticorpos
- Fator reumatoide (FR): A presença de FR no sangue é uma caraterística comum da AR, embora não seja específica da doença.
- Anticorpos contra proteínas anticitrulinadas (ACPAs): Os ACPAs são altamente específicos para AR e são frequentemente detectados anos antes do início dos sintomas clínicos.
Outros factores
- Género: As mulheres têm mais probabilidades de desenvolver AR do que os homens.
- Idade: A maior incidência de AR ocorre em indivíduos com 60 anos ou mais.
- História de nascimentos vivos: A nuliparidade (não ter filhos) está associada a um maior risco de AR.
- Exposições no início da vida: O tabagismo materno durante a gravidez pode aumentar o risco de AR na descendência.
- Obesidade: Um peso corporal mais elevado está associado a um maior risco de AR.
Embora estes factores contribuam para o risco de AR, é importante notar que nem todas as pessoas com estes factores de risco irão desenvolver a doença.
Investigações recentes mostram também que as doenças reumáticas, como a artrite reumatoide (AR), a osteoartrite e o lúpus eritematoso (LES), estão associadas a um risco cardiovascular (CV) considerável, incluindo doença cardíaca isquémica, insuficiência cardíaca, doença cerebrovascular e doença arterial periférica, devido a muitos mecanismos moleculares e metabólicos comuns. Para aumentar ainda mais as dificuldades, a complexa interação de factores genéticos e epigenéticos na AR, associada à sua natureza progressiva, torna frequentemente os tratamentos clínicos um desafio. Esta situação é exacerbada pelos efeitos secundários adversos de muitos dos tratamentos actuais e pelas taxas de resposta pouco animadoras em 20-40% dos doentes com AR. Como tal, é imperativa a procura de alternativas terapêuticas novas e alternativas.
Os canabinóides, os compostos activos presentes na canábis, exercem os seus efeitos através de interações com receptores específicos no corpo. Os dois principais receptores de canabinóides são o CB1 e o CB2.
Recetor CB1:
- Localizado principalmente no sistema nervoso central, particularmente em áreas como o neocórtex, o hipocampo, os gânglios basais, o cerebelo e o tronco cerebral.
- Liga-se ao Δ9-THC, o principal composto psicoativo da marijuana.
- Medeia a maior parte dos efeitos do THC no sistema nervoso central.
Recetor CB2:
- Expressão elevada no sistema imunitário.
- Envolvido na regulação da função imunitária.
- Também se encontra no cérebro, principalmente na microglia (células imunitárias do sistema nervoso central).
Canabinóides e regulação do sistema imunitário:
- A presença de receptores CB1 e CB2 nas células imunitárias sugere o seu papel na regulação do sistema imunitário.
- Estudos demonstram que os canabinóides podem ter efeitos anti-inflamatórios.
- Os canabinóides podem reduzir a produção de citocinas e quimiocinas e aumentar a regulação das células T para suprimir a inflamação.
Foram utilizados vários modelos animais para estudar a possível eficácia anti-reumática dos canabinóides. Os resultados foram promissores, revelando uma redução da inflamação, uma vez que os canabinóides diminuíram os leucócitos polimorfonucleares na inflamação aguda, preveniram a poliartrite crónica e protegeram as articulações de danos, reduzindo a inflamação das células sinoviais e a destruição da cartilagem. Também reduziram a dor ao diminuir a nocicepção (deteção de estímulos nocivos) na artrite induzida por adjuvante e suprimiram as citocinas pró-inflamatórias, como a secreção de TNFα. No entanto, são necessários mais estudos para confirmar a sua eficácia no ser humano.
Também foi efectuada investigação em seres humanos, tanto sobre a progressão da doença no líquido sinovial como sobre os efeitos da cannabis na dor reumatoide. Os resultados estão resumidos nos quadros seguintes.
Resumo da investigação da progressão da doença no líquido sinovial
| Estudo | Autores | Temas | Canabinóides estudados | Conclusões |
|---|---|---|---|---|
| Estudo sobre o sistema endocanabinóide | Richardson et al. | Doentes com osteoartrite (OA) e artrite reumatoide (AR) | 2-aracidonilglicerol, CB1, CB2 | Encontrou endocanabinóides e receptores canabinóides no líquido sinovial, sugerindo o seu envolvimento em doenças reumatóides. |
| Experiências ex vivo com metaloproteinases de matriz (MMPs) | Johnson et al. | Fibroblastos sinoviais de doentes com OA, AR e artrite psoriática | Ácido ajulemico, CP55.940, WIN55.212-2 | Os canabinóides reduziram as MMPs e as citocinas pró-inflamatórias, sugerindo efeitos anti-inflamatórios. |
| Efeitos do CBD nos fibroblastos sinoviais | Estudo de acompanhamento (autores não especificados) | Fibroblastos sinoviais de doentes com AR | CBD | O CBD reduziu as citocinas pró-inflamatórias e as MMPs, sugerindo efeitos anti-inflamatórios. |
| Modelo canino de osteoartrite (OA) | Outro grupo | Modelo canino espontâneo de OA | Naked CBD, CBD encapsulado em lipossomas | O CBD reduziu as citocinas pró-inflamatórias, aumentou as citocinas anti-inflamatórias e aliviou a dor. |
| Modelo de ratinho de inflamação pulmonar | Autores do texto de síntese | Modelos de ratos de inflamação pulmonar sistémica ou local | Extractos com elevado teor de CBD, extractos com elevado teor de THC | O extrato rico em CBD reduziu as citocinas pró-inflamatórias e a migração de células inflamatórias. |
| Efeitos do CBD nas células Th17 | Kotschenreuther et al. | Doentes com artrite reumatoide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistémico | Óleo de CBD, Anandamida | O CBD e a anandamida aumentaram a diferenciação de células T auxiliares Th17 pró-inflamatórias, o que sugere cautela na utilização de canabinóides em doentes com AR. |
Resumo dos efeitos da investigação sobre a cannabis medicinal na dor reumatoide
| Título do estudo/Autores | Temas | Intervenção | Via de administração | Principais conclusões |
|---|---|---|---|---|
| Extractos medicinais à base de cannabis (Notcutt et al.) | Doentes com dor crónica (n=34) | THC, CBD ou extractos mistos | Spray sublingual | Extractos à base de THC mais eficazes para o controlo da dor com efeitos secundários mínimos. |
| Sativex® (autores não especificados) | Doentes com artrite reumatoide (n=58) | Nabiximóis (THC + CBD) | Spray oromucoso (noite) | Melhorias significativas no movimento, na dor em repouso e na qualidade do sono (sem melhoria na rigidez matinal); sem abstinência ou efeitos secundários graves. |
| Cannabis para a dor neuropática (autores não especificados) | Doentes com dor neuropática (n=35) | Cannabis à base de THC (dose média/baixa) | Vaporizador | Resposta analgésica comparável à dos analgésicos convencionais; efeitos psicoactivos ligeiros e transitórios. |
| Cannabis de grau farmacêutico inalada (autores não especificados) | Doentes com fibromialgia (n=20) | Variedade de variedades de canábis (teor de THC/CBD) | Inalação | Um teor elevado de THC reduziu significativamente o limiar de dor por pressão; o efeito foi diminuído pelo CBD (sugere uma interação antagónica). |
| Revisão de Ensaios Clínicos sobre a Redução da Dor pela Cannabis (revisão recente) | Várias condições (incluindo EM e AR) | Medicamentos à base de canábis | Não especificado | Mais eficaz como terapia adjuvante na esclerose múltipla refractária e na dor reumatoide crónica. |
| Revisão dos medicamentos à base de canábis para a artrite (Grupo da Nova Zelândia) | Não especificado (revisão) | Medicamentos à base de canábis | Não especificado | Estudos em animais sugerem uma redução da dor; o estudo Sativex® em humanos não mostrou qualquer vantagem em relação ao tratamento convencional; não há provas claras para a prescrição médica. |
Abreviaturas: EM: Esclerose Múltipla; AR: Artrite Reumatoide; THC: Tetrahidrocanabinol; CBD: Canabidiol; n: Número de participantes
Estudos pré-clínicos mostram resultados promissores no que diz respeito às propriedades anti-artríticas dos canabinóides psicoactivos e não psicoactivos; no entanto, alguns estudos também apontam para a existência de efeitos secundários adversos. Apesar de estes efeitos secundários serem ligeiros e facilmente reversíveis, alguns pacientes que consumiam canábis natural continuaram a interromper a sua utilização. Os efeitos adversos afectaram principalmente as capacidades psicomotoras, resultando num aumento do tempo de reação, numa perturbação da atenção selectiva, na memória de curto prazo e no controlo motor. Além disso, a cannabis afectou a cognição, levando a uma diminuição das capacidades de aprendizagem e de retenção de novas informações. Por último, os eventos cardiovasculares associados ao consumo agudo de cannabis à base de plantas incluíram taquicardia, hipotensão e um aumento do risco de enfarte do miocárdio em pessoas com angina de peito.
Os efeitos dos medicamentos à base de canábis foram observados principalmente em estudos pré-clínicos in vitro e ex vivo. A variabilidade dos receptores canabinóides é sugerida como uma possível explicação para a discrepância entre os estudos pré-clínicos em animais e os resultados em humanos. Além disso, diferentes variedades de canábis podem conduzir a resultados diferentes. A investigação futura deve centrar-se na determinação das propriedades anti-inflamatórias exactas dos componentes específicos da canábis para cada estirpe, a fim de definir com precisão as propriedades antiartríticas das estirpes administradas.
Ensaios clínicos
| Título do estudo | URL do estudo | Condições | Tipo de estudo |
|---|---|---|---|
| Inquérito sobre o consumo de cannabis em doentes com artrite inflamatória crónica | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33159797/ | Artrite reumatoide | OBSERVATÓRIO |
| Impacto da canábis na dor e na inflamação em doentes com artrite reumatoide ou psoriática | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34510141/ | Artrite reumatoide | Artrite psoriática |
| Resposta terapêutica do canabidiol na artrite reumatoide | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04831294 | Artrite reumatoide | Cannabis |
| Suplementação de fibras na artrite reumatoide | https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct01710358 | Artrite reumatoide | INTERVENCIONAL |
Referências
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