Partilhar
A doença de Parkinson e a canábis medicinal
A doença de Parkinson (DP) é a doença neurodegenerativa do movimento mais comum e a segunda doença neurodegenerativa depois da doença de Alzheimer, afectando entre 2 a 3% da população com 65 anos ou mais.
A componente de perturbação do movimento da doença de Parkinson é bem conhecida, especialmente no que diz respeito aos tremores. No entanto, estão também presentes outros sintomas motores como a rigidez, a bradicinésia/acinesia (lentidão de movimentos/perda de movimentos musculares voluntários) e a instabilidade postural.
Nos últimos anos, a investigação tem demonstrado que também está presente uma miríade de caraterísticas não motoras, como o défice cognitivo, a disfunção autonómica, as perturbações do sono, a depressão e a hiposmia (perda do olfato). Além disso, a componente não motora parece preceder os sintomas de movimento em muitos anos e afecta muitos sistemas de órgãos, como os sistemas gastrointestinal e geniturinário, levando à obstipação e à disfunção urinária. Outros sintomas de alerta precoce incluem a perturbação do comportamento do sono com movimentos rápidos dos olhos (perturbação do comportamento do sono REM), hipotensão ortostática (queda da pressão arterial ao levantar-se ou ao sentar-se), sonolência diurna excessiva e depressão. No entanto, é frequente os doentes não revelarem esta informação nas consultas médicas, quer por vergonha, quer por desconhecerem que estes sintomas podem estar relacionados com a doença de Parkinson.
Os factores de risco da doença de Parkinson (DP) incluem a idade, o sexo, sendo os homens mais susceptíveis do que as mulheres. Além disso, factores ambientais como a exposição a determinados pesticidas e o facto de se residir em zonas rurais também têm sido associados a um risco acrescido de DP. Toxinas como o MPTP, uma toxina sintética, e a anonacina, uma toxina natural encontrada em alguns frutos da família das Annonaceae, podem causar danos nas células cerebrais da substância negra pars compacta (abreviada como nigroestriatal ou SNc é uma parte do tronco cerebral responsável pela transmissão de sinais entre o cérebro e o corpo, desempenha um papel fundamental no controlo do movimento) e induzir uma forma de parkinsonismo que difere ligeiramente do tipo clássico. Além disso, níveis elevados de manganês, tricloroetileno e monóxido de carbono também podem provocar uma síndrome semelhante ao parkinsonismo.
Doença de Parkinson e canabinóides
Fisiopatologia de Parkinson
Como já foi referido, uma das caraterísticas da DP é a perda de neurónios em áreas específicas da substância negra, mas também a acumulação intracelular de α-sinucleína.
Nas fases iniciais da DP, a lesão neuronal está confinada a uma parte específica da substância negra (assim designada devido ao pigmento contido nestes neurónios, denominado neuromelanina, que tem um aspeto semelhante ao da melanina cutânea) chamada região ventrolateral. Esta área alberga neurónios dopaminérgicos pigmentados, vitais para o controlo do movimento. Os outros neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo não são relativamente afectados nesta fase, uma vez que a perda estimada de células nestes grupos se correlaciona diretamente com a percentagem de pigmento de neuromelanina presente nos mesmos.
A proteína α-sinucleína encontra-se principalmente no cérebro, onde desempenha um papel fundamental na comunicação entre os neurónios através das vesículas sinápticas, na regulação da dopamina e na função dos microtúbulos. Na DP, a acumulação de a-sinucleína mal dobrada encontra-se em inclusões intra-citoplasmáticas denominadas corpos de Lewy (Lbs). Devido à sua dobragem incorrecta, torna-se insolúvel e forma agregados amilóides ricos em folhas b que se acumulam e formam inclusões intracelulares, acabando por perturbar as funções mitocondriais, lisossómicas e proteasómicas, danificando as membranas biológicas e o citoesqueleto, o que leva à degeneração neuronal.
Embora nem a perda de neurónios dopaminérgicos pigmentados nem a deposição de α-sinucleína nos neurónios sejam exclusivos da doença de Parkinson, apresentam um diagnóstico definitivo de DP idiopática quando combinados.
Genética
Embora a DP idiopática seja provavelmente causada pela combinação de factores genéticos e ambientais, as mutações em genes específicos herdados dos pais também podem levar à doença de Parkinson.
O gene SNCA, que codifica a alfa-sinucleína, foi a primeira causa genética identificada da doença de Parkinson e a A53T a primeira mutação patogénica identificada para o SNCA. Outras mutações patogénicas da SNCA podem afetar a quantidade de a-sinucleína ou alterar as suas modificações pós-transcricionais e/ou a sua interação com outros organelos celulares e sistemas de transporte. Um exemplo disto é o comprometimento da função mitocondrial.
Mecanismos mitocondriais afectados na doença de Parkinson (DP)
| Gene | Função | Danos causados | Consequência | Papel na DP |
|---|---|---|---|---|
| PINK1 | Controlo de qualidade mitocondrial (serina/treonina quinase) | Não marca as mitocôndrias danificadas | Diminuição da mitofagia (remoção das mitocôndrias danificadas) | Contribui para a disfunção mitocondrial na DP |
| Parkin | Controlo de qualidade mitocondrial (E3 ubiquitina ligase) | Não pode ser recrutado por PINK1 para remover mitocôndrias danificadas | O mesmo que PINK1 | |
| LRRK2 (mutante) | Autofagia (depuração celular) | Interfere com a autofagia, atrasa a degradação da alfa-sinucleína | Leva à acumulação de alfa-sinucleína, uma caraterística da DP | |
| GBA1 | Enzima lisossómica (glucocerebrosidase) | Capacidade reduzida de metabolizar a glucosilceramida | Disfunção lisossómica, acumulação de substâncias tóxicas | O mais importante fator de risco genético conhecido para a DP |
| LRP10 | Tráfico de proteínas entre compartimentos celulares | Desconhecido | Pode contribuir para a formação de corpos de Lewy, uma caraterística da patologia da DP em alguns casos |
Canabinóides
A planta da canábis, Cannabis sativa, é rica em compostos químicos denominados fitocanabinóides. Até hoje, foram identificados mais de 100, sendo o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) o mais proeminente e responsável pelos efeitos psicoactivos da marijuana. O canabidiol (CBD), o segundo componente mais abundante, não é psicotrópico.
Estes canabinóides derivados de plantas imitam o sistema endocanabinóide natural do corpo (ECS). A anandamida e o 2-araquidonilglicerol (2-AG) são exemplos de endocanabinóides produzidos pelo corpo humano. Tanto os fitocanabinóides como os endocanabinóides interagem com os receptores canabinóides, nomeadamente o CB-1 e o CB-2. Estes receptores são considerados os componentes mais importantes do ECS.
Ao interagir com os receptores, os canabinóides actuam como um sistema de feedback, especialmente no striatum (um núcleo nos gânglios basais subcorticais do prosencéfalo), afectando a quantidade de dopamina libertada pelos neurónios dopaminérgicos. Os canabinóides podem também melhorar os efeitos do GABA (um neurotransmissor inibitório) nos gânglios basais, reduzindo os sinais excitatórios para os neurónios dopaminérgicos, bem como suprimir o impulso excitatório para os neurónios dopaminérgicos através da ativação do CB-1 nas sinapses glutamatérgicas. Estes mecanismos contribuem para reduzir os movimentos involuntários (discinesia) na doença de Parkinson.
Os estudos pré-clínicos apontam igualmente para a existência de mecanismos neuroprotectores e de efeitos de melhoria do movimento conseguidos pela:
- GABA melhorado: Os canabinóides podem amplificar os efeitos inibitórios do GABA no cérebro, conduzindo a uma atividade geral mais calma e reduzindo potencialmente os tremores ou movimentos incontroláveis.
- Aumento da libertação de acetilcolina: Os canabinóides podem estimular a libertação de acetilcolina, outro neurotransmissor envolvido no controlo do movimento. Isto poderia ajudar a compensar a deficiência de acetilcolina observada na doença de Parkinson.
Estudos indicam que o sistema endocanabinóide (ECS) está mais ativo na DP, com um aumento dos receptores e das moléculas canabinóides. Isto sugere que o próprio sistema canabinóide do organismo pode estar a tentar contrariar o processo da doença.
- Foi demonstrado que os canabinóides, como o THC, protegem os neurónios da dopamina da degeneração em modelos animais de DP.
- Os canabinóides têm também propriedades anti-inflamatórias que podem ajudar a prevenir a perda progressiva de neurónios dopaminérgicos.
- Os canabinóides melhoram a função motora em modelos de DP, com alguns estudos a mostrarem uma redução dos tremores, da acinesia (dificuldade em iniciar o movimento) e da incapacidade motora.
Efeitos farmacológicos demonstrados pelos canabinóides em vários modelos de DP e outras doenças
| Composto | Modelo | Perfil de atividade |
|---|---|---|
| Oleoiletanolamida (OEA) | Modelo de 6-OHDA da DP em ratinhos | Reduz os sintomas e os marcadores de discinesia |
| Extrato oral de canabinóides (OCE) | Doentes com DP discinética | Ineficaz no tratamento das discinesias |
| Cannabis (fumada) | Doentes com DP | Melhora o tremor, a rigidez, a bradicinesia, o sono e a dor |
| WIN-55,212-2 | Modelo de flutuação motora da DP induzida por L-DOPA | Reduz os movimentos involuntários anormais |
| OEA e palmitoiletanolamida (PEA) | Neuroinflamação induzida por LPS em ratos | Reduz o stress oxidativo e nitrosativo |
| WIN-55,212-2 e HU-210 | Neuroinflamação induzida por LPS em ratos | Protege os neurónios, inibe a resposta inflamatória |
| THC | Neurotoxicidade induzida por MPP+, lactacistina e paraquato | Protege os neurónios |
| THCA, THC e CBD | Citotoxicidade induzida por MPP+ | Protege os neurónios e tem efeitos antioxidantes |
| WIN-55,212-2 | Movimentos involuntários anormais induzidos pela L-DOPA | Melhora os sintomas |
| WIN-55,212-2 | Citotoxicidade induzida por PSI | Protege as células |
| WIN-55,212-2 e HU-210 | Modelo MPTP da DP | Protege os neurónios, reduz a inflamação, melhora a função motora |
| (9)-THCV | Lesões unilaterais de 6-OHDA em ratos | Melhora a função motora e protege os neurónios |
| (9)-THCV | Modelo LPS de DP em ratos | Reduz a inflamação e protege os neurónios |
| AM251 e HU210 | Modelo de discinesia induzida por levodopa | HU210 reduz alguns movimentos anormais |
| WIN-55,212-2 | Modelo MPTP da DP | Protege os neurónios |
| Rimonabant | Lesões unilaterais de 6-OHDA | Melhora a função motora |
| JWH015 | Modelo MPTP da DP | Reduz a inflamação |
| Vetor adenoviral que reforça a expressão do recetor CB1 | Modelo R6/2 da doença de Huntington | Protege os neurónios e melhora a sua função |
| CBD | Modelo 3NP da doença de Huntington | Protege os neurónios |
| CBD | Modelo 6-OHDA da DP | Aumenta as enzimas antioxidantes |
| Vários canabinóides | Vários modelos | Potenciais efeitos antioxidantes |
| Canabinóides | Vários modelos | Pode reduzir a neuroinflamação |
| CBD | Modelo β-amiloide da doença de Alzheimer | Protege os neurónios e promove o crescimento de novos neurónios |
| JWH-133 | Modelo AβPP/PS1 da doença de Alzheimer | Reduz a inflamação e a acumulação anormal de proteínas |
| Sativex | Modelo de sobre-expressão de Tau da doença de Alzheimer | Reduz a inflamação e os radicais livres |
| MDA7 | Modelo da doença de Alzheimer induzido por Aβ | Reduz a inflamação, promove a eliminação de proteínas, melhora a memória |
| CBG | Modelo 3NP da doença de Huntington | Melhora a função motora, protege os neurónios, reduz a inflamação |
| HU210 | Modelo de mutação da huntingtina | Protege as células |
| ACEA, HU-308 e CBD | Modelo de malonato da doença de Huntington | Reduz a inflamação |
Abreviaturas: LPS = lipopolissacárido; 6-OHDA = 6-hidroxidopamina; PSI = inibidor do proteasoma; 3NP = ácido 3-nitropropiónico; MPP+ = 1-metil-4-fenilpiridínio; SN = substância negra; TH = tirosina hidroxilase
Referências
Poewe, W., Seppi, K., Tanner, C.M., Halliday, G.M., Brundin, P., Volkmann, J., Schrag, A.-E. e Lang, A.E. (2017). Doença de Parkinson. Nature Reviews Disease Primers, 3(3), p.17013. doi:https://doi.org/10.1038/nrdp.2017.13.
Balestrino, R. e Schapira, A.H.V. (2019). Doença de Parkinson. European Journal of Neurology, 27(1), pp.27-42. doi:https://doi.org/10.1111/ene.14108.
Connolly, B.S. e Lang, A.E. (2014). Tratamento farmacológico da doença de Parkinson. JAMA, 311(16), p.1670. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2014.3654.
Armstrong, M.J. e Okun, M.S. (2020). Diagnóstico e tratamento da doença de Parkinson. JAMA, [online] 323(6), pp.548-560. doi:https://doi.org/10.1001/jama.2019.22360.
Garcia-Arencibia, M., Garcia, C. e Fernandez-Ruiz, J. (2009). Canabinóides e Doença de Parkinson. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets- CNS & Neurological Disorders), [online] 8(6), pp.432-439. doi:https://doi.org/10.2174/187152709789824642.
Baul, H.S., Manikandan, C. e Sen, D. (2019). Recetor canabinóide como um potencial alvo terapêutico para a doença de Parkinson. Boletim de Pesquisa do Cérebro, 146, pp.244-252. doi:https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2019.01.016.
Buhmann, C., Mainka, T., Ebersbach, G. e Gandor, F. (2019). Evidências para o uso de canabinóides na doença de Parkinson. Journal of Neural Transmission, 126(7), pp.913-924. doi:https://doi.org/10.1007/s00702-019-02018-8.
More, S.V. e Choi, D.-K. (2015). Terapias promissoras baseadas em canabinóides para a doença de Parkinson: sintomas motores para neuroproteção. Molecular Neurodegeneration, 10(1). doi:https://doi.org/10.1186/s13024-015-0012-0.
Stampanoni Bassi, M., Sancesario, A., Morace, R., Centonze, D. e Iezzi, E. (2017). Canabinóides na doença de Parkinson. Cannabis and Cannabinoid Research, 2(1), pp.21-29. doi:https://doi.org/10.1089/can.2017.0002.
Ensaios clínicos
Óleo de cannabis para a dor na doença de Parkinson,
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03639064,Parkinson Disease,INTERVENTIONAL
Efeito da canábis medicinal nos sintomas não motores da doença de Parkinson
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05106504,”Bladder,Overactive|Parkinson Disease”,OBSERVATIONAL
Os resultados exigem a integração nacional da canábis como medicamento
https://clinicaltrials.gov/study/NCT03944447,Chronic Pain|Chronic Pain Syndrome|Chronic Pain Due to Injury|Chronic Pain Due to Trauma|Fibromyalgia|Seizures|Hepatitis C|Cancer|Crohn Disease|HIV/AIDS|Multiple Sclerosis|Traumatic Brain Injury|Sickle Cell Disease|Post Traumatic Stress Disorder|Tourette Syndrome|Ulcerative Colitis|Glaucoma|Epilepsy|Inflammatory Bowel Diseases|Parkinson Disease|Amyotrophic Lateral Sclerosis|Chronic Traumatic Encephalopathy|Anxiety|Depression|Insomnia|Autism|Opioid-use Disorder|Bipolar Disorder|Covid19|SARS-CoV Infection|COVID-19|Corona Virus Infection|Coronavirus,INTERVENTIONAL
Canabinóides para a doença de Parkinson: Resultados de ensaios clínicos e estudos observacionais
| Canabinóide | Conceção do estudo | Efeitos na doença de Parkinson | Conclusões |
| Nabilone (canabinóide sintético) | RCT (em dupla ocultação, controlado por placebo) | Discinesia induzida por levodopa (LID) | Redução da gravidade e da duração da LID |
| Cannador (extrato de cannabis com THC e CBD) | RCT (em dupla ocultação, controlado por placebo) | LID, função motora, qualidade de vida, sono, dor, parkinsonismo geral | Nenhum efeito significativo na LID ou na maioria das outras medidas |
| Anandamida (canabinóide endógeno) | ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO | Sintomas motores, LID | Nenhum efeito significativo |
| CBD | ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO | Sintomas motores, LID, parkinsonismo geral, bem-estar, qualidade de vida | Resultados mistos; alguns estudos mostraram uma melhoria do bem-estar e da qualidade de vida, mas um efeito limitado nos sintomas motores |
| CBD | RCT (crossover) | Ansiedade, tremor | Redução da ansiedade, sem efeito sobre o tremor |
| Nabilona | ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO | Mentalidade, comportamento, humor, sintomas motores, parkinsonismo geral, qualidade de vida, sono, dor | Melhoria da mentalidade, do comportamento e do humor; nenhum efeito claro nos sintomas motores |
| Cannabis (observacional) | Observacional (questionário retrospetivo) | Sintomas motores, parkinsonismo geral, discinesia, dor | Melhoria auto-relatada em alguns aspectos, mas generalização limitada |
| CBD (observacional) | Observacional (piloto aberto) | Psicose, sintomas motores, discinesia, parkinsonismo geral | Melhoria da psicose; efeito limitado nos sintomas motores |
| Cannabis (observacional) | Observacional (aberto) | Sintomas motores, sintomas não motores | Melhoria dos sintomas motores para alguns, sem efeito para outros |
| Cannabis (observacional) | Observacional (questionário retrospetivo) | Qualidade de vida, humor, sono, energia, sintomas motores | Melhoria auto-relatada em alguns aspectos, mas generalização limitada |
| Cannabis (observacional) | Observacional (aberto) | Dor, sintomas motores | Redução da dor em alguns, melhoria dos sintomas motores em alguns |
| Cannabis (observacional) | Observacional (questionário retrospetivo) | Sintomas motores, sintomas não motores | Melhoria auto-relatada em alguns aspectos, mas generalização limitada |
| Cannabis (observacional) | Observacional (questionário retrospetivo) | Sintomas motores, sintomas não motores | Melhoria auto-relatada em alguns aspectos, mas generalização limitada |
| Óleo de cannabis (observacional) | Observacional (questionário retrospetivo) | Sintomas motores, sintomas não motores | Melhoria auto-relatada em alguns aspectos, mas generalização limitada |
| Cannabis (observacional) | Observacional (questionário retrospetivo) | Sintomas motores, sintomas não motores | Melhoria auto-relatada em alguns aspectos, mas generalização limitada |
