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A dor neuropática e a canábis medicinal
A dor é descrita como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada a danos reais ou potenciais nos tecidos" (Raja et al., 2020). A sensação de dor, embora indesejável, é de importância vital, pois indica que algo pode estar errado e que se deve fazer alguma coisa. A sensação de dor está ligada à ativação de receptores nas fibras aferentes primárias (axónios dos neurónios sensoriais), que incluem a fibra C não mielinizada e a fibra Aσ mielinizada, estes receptores permanecem adormecidos na homeostase e são activados em caso de dano ou estímulo potencialmente prejudicial, enviando os sinais para a medula espinal ou para o cérebro.
Os receptores somatossensoriais mencionados anteriormente fazem parte do sistema somatossensorial, e através deste sistema percebemos o tato, a pressão, a dor, a temperatura, a posição, o movimento e a vibração. O processo começa com um estímulo recebido pelos nervos somatossensoriais, que é transmitido ao tálamo e depois direcionado para o córtex cerebral. Este fluxo de sinalização pode ser perturbado por lesões e doenças, resultando num processamento anormal do sinal na medula espinal e no cérebro e, consequentemente, numa perda ou redução grave da função. Em alguns casos, como resultado da lesão, desenvolve-se dor, uma condição conhecida como dor neuropática.
A dor neuropática tem tido definições distintas, mas a mais aceite é a dor causada por uma lesão ou doença do sistema somatossensorial, é uma condição crónica e prejudica substancialmente a qualidade de vida dos doentes. As causas da dor neuropática podem ser tanto eventos físicos como doenças subjacentes, tais como
- Doenças auto-imunes (esclerose múltipla, Parkinson), problemas metabólicos (neuropatia diabética), infecções (herpes zoster e nevralgia pós-herpética)
- Lesões nervosas resultantes de traumatismo ou cirurgia, incluindo nevralgia pós-herpética, nevralgia do trigémeo, neuropatia diabética e dor crónica após acidente vascular cerebral (dor central pós-acidente vascular cerebral)
Ao contrário da dor inflamatória causada por alterações químicas no local da inflamação, a dor neuropática tem origem em lesões nervosas, uma distinção crucial para o diagnóstico e o tratamento.
Referências
- Raja, S.N., Carr, D.B., Cohen, M., Finnerup, N.B., Flor, H., Gibson, S., Keefe, F.J., Mogil, J.S., Ringkamp, M., Sluka, K.A., Song, X.-J., Stevens, B., Sullivan, M.D., Tutelman, P.R., Ushida, T. e Vader, K. (2020). A definição revisada de dor da Associação Internacional para o Estudo da Dor: conceitos, desafios e compromissos.
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- Campbell, J.N. e Meyer, R.A. (2006). Mechanisms of Neuropathic Pain.Neuron,52(1),pp.77-92.doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2006.09.021.
Relativamente aos canabinóides e à dor neuropática
Mecanismos e fisiopatologia
A dor neuropática crónica tem uma maior prevalência nas mulheres, com 8% contra 5% nos homens, e em doentes com mais de 50 anos de idade. Normalmente, as regiões afectadas do corpo incluem a região lombar e os membros inferiores, o pescoço e os membros superiores, sendo a causa mais frequente de dor neuropática crónica as radiculopatias lombares e cervicais (condições em que uma raiz nervosa é comprimida). Os doentes podem ter um conjunto distinto de sintomas, que vão desde sensações de ardor e de eletricidade até à dor resultante de estímulos não dolorosos (como um toque ligeiro); os sintomas são persistentes e têm tendência para se tornarem crónicos e para responderem menos aos medicamentos para a dor.
A dor neuropática pode ser classificada em dois tipos principais: central e periférica. A dor neuropática central, ou simplesmente dor central, resulta de lesões ou doenças que afectam o sistema nervoso central (SNC)
Regiões afectadas no Sistema Nervoso Central:
Regiões do cérebro:
- Vias somatossensoriais centrais
- Tálamo
- Partes pontina e medular do tronco cerebral
Regiões da espinal medula:
- Vários segmentos afectados por lesões ou doenças específicas
A dor neuropática periférica resulta de perturbações que afectam o sistema nervoso periférico, envolvendo predominantemente pequenas fibras C não mielinizadas e fibras A mielinizadas, nomeadamente as fibras Aβ e Aδ.
A dor neuropática periférica está a tornar-se mais prevalente em todo o mundo devido ao envelhecimento da população, ao aumento da incidência de diabetes mellitus e ao aumento das taxas de cancro, que afectam todas as fibras sensoriais. Este tipo de dor neuropática pode ainda ser subdividido em duas categorias principais, consoante a sua distribuição: generalizada ou focal.
A dor neuropática periférica generalizada tem normalmente uma distribuição simétrica e resulta de doenças como
- Diabetes Mellitus e pré-diabetes: Associado a disfunções metabólicas.
- Doenças infecciosas: Principalmente infeção por VIH e lepra.
- Quimioterapia: Provoca lesões nervosas que afectam todas as fibras sensoriais.
- Distúrbios imunitários e inflamatórios: Como a síndrome de Guillain-Barré.
- Neuropatias e canalopatias hereditárias: Por exemplo, a eritromelalgia hereditária, uma doença caracterizada pelo bloqueio dos vasos sanguíneos seguido de hiperemia e inflamação.
A dor neuropática periférica focal resulta de lesões ou doenças que afectam uma área específica do sistema nervoso periférico. As causas mais comuns incluem:
- Cirurgia ou traumatismo: As lesões nervosas durante procedimentos cirúrgicos ou devido a traumatismos físicos podem levar a dor neuropática crónica. Esta categoria inclui condições como a dor do membro fantasma, que se manifesta frequentemente após uma aputação.
O principal mecanismo subjacente à dor na lesão nervosa pós-traumática está ligado a impulsos ectópicos, gerados no local da lesão nervosa ou no gânglio da raiz dorsal (GRD). Este facto é apoiado pelo alívio temporário da dor após a remoção cirúrgica de neuromas (rebentos neurais que se desenvolvem na extremidade proximal de um nervo transeccionado) e bloqueios de nervos periféricos.
Quadro resumo da dor neuropática periférica
| Categoria | Descrição | Exemplos/Condições |
|---|---|---|
| Distribuição generalizada | Distribuição simétrica da dor neuropática que afecta várias zonas. | - Diabetes mellitus, pré-diabetes- Infeção por VIH, lepra- Neuropatia induzida por quimioterapia- Síndrome de Guillain-Barré- Eritromelalgia hereditária |
| Distribuição focal | Dor neuropática localizada devido a danos ou lesões nervosas específicas. | - Lesão nervosa pós-cirúrgica - Lesão nervosa traumática - Dor no membro fantasma após amputação - Neuromas, impulsos ectópicos no local da lesão |
Terapêutica canabinóide na dor neuropática crónica
Apesar de a dor neuropática (DN) ser uma doença prevalente, os tratamentos atualmente disponíveis limitam-se ao controlo dos sintomas. Mesmo assim, apenas 1 em cada 3 doentes sente um alívio significativo da dor. Estão disponíveis abordagens farmacológicas e não farmacológicas.
A tabela resume as terapias farmacológicas recomendadas
| Linha de tratamento | Classe de medicamentos | Exemplos | Notas |
|---|---|---|---|
| Primeira linha | Antidepressivos tricíclicos (TCAs) | Amitriptilina | |
| Inibidores da recaptação da serotonina-norepinefrina (SNRI) | Duloxetina, Venlafaxina | ||
| Gabapentinóides | Gabapentina, Pregabalina | ||
| Segunda linha | Analgésicos opióides fracos | Tramadol, Tapentadol | Apenas NP periférico |
| Segunda linha (farmacológica) | Agentes tópicos | Gesso de lidocaína, adesivo de capsaicina | Apenas NP periférico |
| Terceira linha | Opiáceos fortes | Morfina, oxicodona | NP Central e Periférica |
| Terceira linha | Toxina botulínica tipo A (BoNTA) | - | Apenas NP periférico |
| Nevralgia do trigémeo (TN) | Primeira escolha | Carbamazepina, Oxcarbazepina |
Desafios e ineficácias:
- Elevadas taxas de insucesso com os medicamentos actuais, o que realça a necessidade de opções de tratamento mais eficazes.
- Os medicamentos visam sobretudo os sintomas e não as causas subjacentes da NP.
Benefícios:
- As terapêuticas farmacológicas oferecem uma abordagem não invasiva para o controlo da PN em alguns doentes.
- Uma variedade de classes de medicamentos oferece opções para adaptar o tratamento às necessidades individuais e à tolerabilidade.
Opções terapêuticas não-farmacológicas:
- Terapias de intervenção: Bloqueios nervosos, injecções de esteróides e neuroestimulação para modular os sinais de dor.
- Terapias físicas: A massagem, os ultra-sons, o TENS e o treino de exercício físico podem melhorar a perceção da dor e a função.
- Terapias psicológicas: Terapia cognitiva e comportamental (TCC), bem como outras intervenções psicológicas para ajudar os doentes a lidar com o impacto emocional da dor crónica.
Na última década, o interesse pela utilização da canábis e dos canabinóides no tratamento da dor neuropática aumentou significativamente, especialmente a utilização de canabinóides sintéticos que contêm apenas tetrahidrocanabinol (THC) e extractos medicinais que contêm uma combinação de THC e canabidiol (CBD).
Estudos sugerem que os receptores canabinóides, em particular os CB1 e CB2, têm um papel na modulação da dor neuropática, uma vez que a ativação destes receptores conduz a efeitos inibitórios na resposta à dor. Este efeito analgésico pode dever-se à interação dos endocanabinóides, os canabinóides naturais do organismo, com vários outros sistemas de receptores envolvidos na perceção da dor. Estes incluem os receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA), serotoninérgicos, adrenérgicos e opióides, que são todos alvo de medicamentos comuns já utilizados para gerir a dor neuropática.
Canabinóides:
THC:
- Reduz os sintomas da dor neuropática crónica (alodinia e hiperalgesia) - actua nos receptores CB1R e CB2R, reduz a libertação de neurotransmissores (glutamato), antagonista TRPM8, agonista TRPA1.
- Inibe a COX-2, conduzindo a um aumento dos níveis de AEA (anandamida) e a uma diminuição das prostaglandinas (envolvidas na dor inflamatória).
- Pode causar efeitos secundários psicoactivos como ansiedade, desorientação e confusão (especialmente em doses elevadas).
CBD:
- Aumenta os limiares de dor mecânica e térmica.
- Possivelmente actua aumentando os níveis de AEA devido à inibição da FAAH e ao agonismo do TRPV1.
- Pode diminuir a expressão de CB1R nas regiões da matriz da dor.
CBN e CBC:
- Pode também desempenhar um papel na redução da dor (CBN como agonista do CB2R, CBC inibindo a ciclo-oxigenase)
Outros compostos de canábis:
- Terpenos:
- O beta-cariofileno (agonista CB2R) reduz a hiperalgesia nociceptiva e a alodinia mecânica, diminui a reatividade microglial e a resposta inflamatória.
- O beta-mirceno e o alfa-pineno podem também ter propriedades anti-inflamatórias.
- Flavonóides:
- Têm propriedades anti-inflamatórias e podem diminuir a libertação de citocinas pró-inflamatórias.
Estudos:
- Estudos com CBD e THC isolados mostraram alguma eficácia na redução da dor neuropática em ratos.
- Estudos com extractos de canábis inteiros (incluindo CBD e THC) foram mais eficazes do que canabinóides isolados na redução da dor em ratos.
- O Sativex® (spray oromucoso com 1:1 de CBD:THC) foi mais eficaz no tratamento da dor neuropática crónica do que o THC sintético (Dronabinol) em ensaios com humanos.
- Um estudo que utilizou Sativex® demonstrou uma diminuição da intensidade da dor e uma melhoria do bem-estar do doente (incluindo a redução do stress, da depressão e da ansiedade) em doentes com dor neuropática e mista.
- O consumo de canábis pode levar a uma diminuição significativa ou à eliminação dos opiáceos necessários para o tratamento da dor.
Pontos importantes:
- O efeito "entourage": A ação sinérgica de múltiplos compostos de canábis pode ser mais eficaz do que os canabinóides isolados.
- É necessária mais investigação, especialmente ensaios clínicos de alta qualidade.
- Podem ocorrer efeitos adversos, na sua maioria ligeiros a moderados e relacionados com a dosagem de THC (boca seca, tonturas, fadiga). Os efeitos psicoactivos são menos comuns.
Referências
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Blanton, H.L., Brelsfoard, J., DeTurk, N., Pruitt, K., Narasimhan, M., Morgan, D.J. e Guindon, J. (2019). Canabinóides: Opções atuais e futuras para tratar a dor neuropática crônica e induzida por quimioterapia. Drogas, 79(9), pp.969-995. doi:https://doi.org/10.1007/s40265-019-01132-x.
Campos, R.M.P., Aguiar, A.F.L., Paes-Colli, Y., Trindade, P.M.P., Ferreira, B.K., de Melo Reis, R.A. e Sampaio, L.S. (2021). Terapêutica canabinóide na dor neuropática crônica: da pesquisa animal ao tratamento humano. Frontiers in Physiology, [online] 12. doi:https://doi.org/10.3389/fphys.2021.785176.
Casey, S. e Vaughan, C. (2018). Canabinóides à base de plantas para o tratamento da dor neuropática crônica. Medicamentos, 5(3), p.67. doi:https://doi.org/10.3390/medicines5030067.
Szok, D., Tajti, J., Nyári, A. e Vécsei, L. (2019). Abordagens terapêuticas para dor neuropática periférica e central. Behavioural Neurology, [online] 2019, p.8685954. doi:https://doi.org/10.1155/2019/8685954.
Ensaios clínicos
| Título do estudo | URL do estudo | Estado do estudo | Condições | Tipo de estudo | Localizações |
|---|---|---|---|---|---|
| Efeitos dos canabinóides no sistema de modulação da dor | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02560545 | DESCONHECIDO | Dor neuropática | INTERVENCIONAL | Instituto da Dor, Centro Médico de Tel Aviv, Tel Aviv, Israel |
| Efeito dos canabinóides na dor em doentes com doença de Fabry | https://clinicaltrials.gov/study/NCT04820361 | RECRUTAMENTO | Dor, neuropática | INTERVENCIONAL | Hospital Universitário de Zurique USZ, Zurique, Suíça |
| Sativex para o tratamento da dor neuropática induzida pela quimioterapia | https://clinicaltrials.gov/study/NCT00872144 | CONCLUÍDO | Dor neuropática | INTERVENCIONAL | Centro de Ciências da Saúde Rainha Isabel II, Unidade de Gestão da Dor, Halifax, Nova Escócia, B3H 2Y9, Canadá |
| Efeito da cannabis e dos endocanabinóides na dor neuropática do VIH | https://clinicaltrials.gov/study/NCT03099005 | CONCLUÍDO | Cannabis | Neuropatia VIH | Síndrome da dor |
| Um registo observacional de segurança pós-comercialização do Sativex® | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02073474 | CONCLUÍDO | Esclerose múltipla | Diabetes | Cancro |
| Ensaio de prova de conceito de derivados da canábis na dor neuropática | https://clinicaltrials.gov/study/NCT05351801 | ACTIVO_NÃO_RECRUTAMENTO | Dor neuropática diabética | INTERVENCIONAL | VA San Diego Healthcare System, San Diego, CA, San Diego, Califórnia, 92161-0002, Estados Unidos |
| Ensaio de Dronabinol e Cannabis Vaporizada na Dor Lombar Crónica | https://clinicaltrials.gov/study/NCT02460692 | CONCLUÍDO | Cannabis | Dor lombar | Dor neuropática |
