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A doença de Huntington e a canábis medicinal
A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa de origem genética hereditária autossómica dominante que provoca a deterioração das células nervosas do cérebro ao longo do tempo. Apesar de os sintomas da doença de Huntington (DH) se poderem manifestar entre a infância e a velhice, surgem mais frequentemente no início ou a meio da idade adulta, o que representa um golpe psicológico devastador tanto para a pessoa que recebe o diagnóstico de DH como para as suas famílias, uma vez que os sintomas se agravam normalmente num curto período de 10 a 25 anos. Assim, a doença de Huntington é conhecida como uma doença familiar, devido ao facto de todos os filhos de um progenitor com DH terem 50% de hipóteses de herdar o gene defeituoso.
Em termos de caraterísticas clínicas, o início da DH é quase impercetível; a tríade de perturbações motoras, cognitivas e emocionais surge lentamente. Esta fase é conhecida como a fase pré-diagnóstica, em que os indivíduos podem tornar-se deprimidos, irritáveis, desinibidos, esquecidos ou ansiosos. Eventualmente, esta fase transita para a fase de diagnóstico, durante a qual surgem sintomas físicos. Inicialmente, estes incluem alterações subtis na coordenação e pequenos movimentos involuntários, progredindo para coreia (movimentos involuntários anormais), falta de coordenação e dificuldade em realizar movimentos motores voluntários. Também se verifica um agravamento da disartria (perturbação da fala causada por músculos fracos ou mal controlados da boca, da face ou do sistema respiratório superior), disfagia (dificuldade em engolir) e lentidão dos movimentos sacádicos dos olhos (movimentos simultâneos dos olhos). Nesta fase, a função cognitiva também se agrava, prejudicando o planeamento, a organização e o desenvolvimento de novas capacidades motoras. Enquanto a memória a longo prazo é poupada à degeneração, a memória a curto prazo é gravemente afetada. A fala piora mais rapidamente do que a compreensão, levando a que os doentes percam a capacidade de falar mas mantenham um grau significativo de compreensão.
Referências
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Ross, Christopher A., e R. Margolis. "Doença de Huntington". Medicine76 (2020): 305-338
Sobre a doença de Huntington e os canabinóides
Genética e fisiopatologia
Como já foi referido, a doença de Huntington (DH) é uma doença hereditária; foi a primeira doença mapeada utilizando as técnicas de análise de ligação com sondas de ADN. O gene, denominado gene HTT, está localizado no cromossoma 4p16.3. A expansão de uma repetição polimórfica de trinucleótidos (CAG)n resulta na produção de uma proteína huntingtina mutante que contém um trato de poliglutamina anormalmente longo, que é tóxico para os neurónios.
Estudos in vitro sugerem que os trechos de poliglutamina que excedem um limiar de 37 resíduos iniciam um processo de agregação de proteínas, começando com dímeros e trímeros, progredindo depois para oligómeros maiores. Esta agregação de poliglutaminas acaba por ultrapassar a capacidade das células para as degradar, ao mesmo tempo que interfere com a função normal de outras proteínas. Isto resulta em disfunção neuronal e, eventualmente, em neurodegeneração. A formação dos agregados proteicos depende da concentração da proteína HTT mutante, o que explica o atraso observado no início da DH e a estreita associação entre a gravidade da doença e o comprimento das repetições de poliglutamina.
O envelhecimento é o principal fator de risco para doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a doença de Huntington. A incidência destas doenças tende a aumentar nos próximos anos, não há cura para nenhuma delas e os tratamentos disponíveis apenas tratam os sintomas, mas não a causa subjacente da doença.
O sistema endocanabinóide
A planta Cannabis sativa, vulgarmente conhecida como maconha, tem sido conhecida e utilizada por muitas culturas. As suas utilizações vão desde as medicinais, como o alívio da dor, à utilização de fibras para o fabrico de roupas e cordas, até à utilização em rituais religiosos, mas foi durante o séculoXIX, com casos e testemunhos que indicavam que a maconha podia atenuar os sintomas neurológicos de algumas doenças, que a planta assumiu um lugar especial na prática médica. A partir da década de 1960, registaram-se grandes avanços na investigação, que levaram à identificação do delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e de mais de 60 outros canabinóides, bem como do canabidiol (CBD) e de cerca de 260 outros compostos não psicoactivos. Na década de 1990, foram identificados os receptores responsáveis por muitas das acções do Δ9-THC, formando o sistema endocanabinóide (ECS), que consiste em receptores canabinóides, CB1 e CB2, que medeiam os efeitos fisiológicos dos canabinóides e pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCR), bem como ligandos endógenos e proteínas para a sua biossíntese, degradação e transporte. Os canabinóides influenciam principalmente o sistema nervoso central (SNC) através da sua interação com os receptores CB1. Estes receptores são abundantes nas regiões do cérebro que controlam o movimento, o pensamento, as emoções e a perceção sensorial. Embora se encontrem predominantemente nos neurónios, os receptores CB1 também estão presentes, em níveis mais baixos, em várias células gliais como os astrócitos e os oligodendrócitos, bem como nas células estaminais neurais. Em contrapartida, os receptores CB2 parecem estar limitados às células do sistema imunitário.
Farmacologia/terapêutica dos canabinóides
Atualmente, as terapias farmacológicas existentes para a DH são extremamente limitadas e centram-se principalmente no tratamento dos movimentos coreicos através da utilização de neurolépticos e da utilização de medicamentos psicotrópicos para tratar a depressão ou os problemas comportamentais.
Os canabinóides foram estudados tanto como agentes neuroprotectores como agentes de alívio dos sintomas, em ambos os casos, a investigação chegou à fase clínica. Estudos realizados em modelos animais, bem como com amostras de tecido humano post-mortem , de doentes com DH, revelaram várias alterações nos receptores CB1, CB2 e nas enzimas de hidrólise, tendo sido também observada uma redução do número de receptores CB1.
A estimulação dos receptores CB1 impediu a sua deterioração, permitindo assim que o ECS inibisse os eventos excitotóxicos que iniciam a lesão dos neurónios e regulasse a produção de factores de crescimento que promovem a sobrevivência dos neurónios. Os receptores CB2 encontram-se sobretudo na micróglia, as células imunitárias residentes no sistema nervoso central (SNC), que actuam como macrófagos do cérebro, sendo a primeira e principal linha de defesa contra agentes patogénicos e células danificadas, secretando também factores que apoiam os neurónios, bem como moléculas anti-inflamatórias, tendo assim uma importante função protetora. Dados pré-clínicos apontam para um papel potencial do CB2 na redução da ativação microglial e na prevenção da neurodegeneração.
O quadro seguinte resume os efeitos neuroprotectores de vários canabinóides observados em modelos pré-clínicos da doença de Huntington (DH)
| Canabinóide | Recetor | Modelo | Efeito | Notas |
| WIN 55,212-2, Δ9-THC | CB1 | Quinolinato, Malonato, R6/2 | Protege os neurónios do estriado | Pode atuar atenuando os danos excitotóxicos |
| Agonistas CB1 (resgate genético) | CB1 | R6/2 | Melhora as ligações sinápticas | Não é eficaz para a função motora |
| Agonistas selectivos do CB2 | CB2 | Malonato, R6/2, Quinolinato | Reduz a inflamação, protege os neurónios | Tem como alvo a ativação microglial |
| CBD | n/a | 3-Nitropropionato | Protege os neurónios | Pode envolver PPARs ou mecanismos antioxidantes |
| CBG | n/a | R6/2, 3-Nitropropionato | Protege os neurónios | Mecanismo pouco claro, independente dos receptores CB |
| CBD + Δ9-THC (Sativex®) | Misto | Malonato, 3-Nitropropionato | Protege os neurónios | A eficácia em R6/2 depende da forma Δ9-THC |
Enquanto os estudos pré-clínicos sugerem potenciais benefícios dos canabinóides para a doença de Huntington (DH), os ensaios clínicos têm produzido resultados mistos.
Os primeiros ensaios centraram-se no alívio dos sintomas:
- Os primeiros ensaios realizados na década de 1990 testaram os efeitos do CBD e do THC sintético (nabilona) na redução dos movimentos coreicos, um sintoma caraterístico da DH. No entanto, estes estudos não registaram qualquer melhoria ou até mesmo um agravamento da coreia
- Um relato de caso e um estudo piloto mostraram algum benefício da nabilona na coreia e nos problemas comportamentais
- Recentemente, um estudo explorou o efeito de várias formulações de canabinóides (Sativex®, nabilone, dronabinol) na distonia, outro sintoma comum na DH. Os doentes mostraram melhorias na distonia, juntamente com uma redução da irritabilidade e da apatia.
Esforços de neuroprotecção:
Encorajado pelos dados pré-clínicos sobre os efeitos neuroprotectores das combinações de CBD e THC, um ensaio clínico em Espanha investigou o Sativex® como uma potencial terapia modificadora da doença na DH. Infelizmente, o ensaio não apresentou provas de que o Sativex® tenha abrandado a progressão da doença. Este facto pode dever-se ao curto período de tratamento (12 semanas) e a um forte efeito placebo.
O quadro seguinte resume os ensaios clínicos que investigam a utilização de canabinóides no tratamento da doença de Huntington (DH).
| Estudo | Ano | Conceção | Conclusões | Formulações |
|---|---|---|---|---|
| Curtis & Rickards | 2006 | Relato de caso | Melhoria do comportamento e redução da coreia num paciente | Nabilona (1mg cápsula/dia) |
| Curtis et al. | 2009 | Ensaio clínico aleatório e controlado | Melhoria da coreia, do índice neuropsiquiátrico e tendência para melhorar o comportamento | Nabilona (cápsula de 1 ou 2 mg) |
| Saft et al. | 2018 | Estudo de caso-controlo | Melhoria da pontuação motora e do subescore de distonia | Sativex® (12 pulverizações) ou Dronabinol (4,4-5mg) ou Sativex® (7 pulverizações) ou Dronabinol (2,8mg) ou Nabilone (0,5-1mg) |
| López-Sendón Moreno et al. | 2016 | Ensaio clínico aleatório e controlado | Nenhuma diferença significativa na pontuação motora | Sativex® (spray oral, até 12 sprays/dia) |
Referências
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Ensaios clínicos
Neuroprotecção por canabinóides na doença de Huntington
ClinicalTrials.gov ID NCT01502046
