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Transtornos de ansiedade e cannabis medicinal Visão geral da investigação clínica
As perturbações mais comuns são a perturbação de ansiedade social (SAD) e a fobia específica (SP), com cerca de 264 milhões de pessoas afectadas em todo o mundo, de acordo com a Organização Mundial de Saúde, e com um número crescente de casos registados. De um modo geral, as mulheres são mais propensas a desenvolver perturbações emocionais, com início na adolescência, e são também mais susceptíveis do que os homens de ter uma perturbação de ansiedade.
As perturbações de ansiedade (DA) são uma das principais causas de incapacidade entre as doenças mentais, sendo definidas por um excesso de preocupação, hiperexcitação e medo que é contraproducente e debilitante.
O reconhecimento crescente do fardo que as perturbações de ansiedade impõem aos doentes, juntamente com as implicações de uma doença não tratada, despertou um maior interesse na investigação destas perturbações. Se não forem tratadas, as DA podem resultar no desenvolvimento de outros tipos de perturbações de ansiedade ou de humor, bem como levar ao abuso de substâncias, dificultando assim o tratamento e aumentando o risco de suicídio.
A investigação mostra que as perturbações de ansiedade não são identificadas em até 50% das pessoas afectadas. Isto deve-se ao facto de o diagnóstico se basear principalmente nos sintomas auto-relatados pelo doente ou na avaliação clínica. Consequentemente, o subdiagnóstico e as dificuldades de tratamento têm sido problemas importantes. No entanto, está a ser desenvolvida uma nova abordagem que utiliza biomarcadores para as perturbações de ansiedade, o que poderá melhorar o diagnóstico e a nossa compreensão da doença.
É também importante estabelecer a diferença entre medo e ansiedade, sendo o medo uma resposta de alarme a um perigo atual ou iminente (real ou percebido), enquanto a ansiedade é um estado de espírito orientado para o futuro, associado à preparação para possíveis acontecimentos negativos futuros.
Perturbações de ansiedade (DA) e canábis
Como já foi referido, as perturbações de ansiedade são doenças mentais incapacitantes, caracterizadas por sentimentos persistentes de medo, incerteza e preocupação, cujo início ocorre frequentemente antes da idade adulta. Como grupo, as perturbações de ansiedade constituem a mais prevalente de todas as perturbações mentais e, na maioria das vezes, coocorrem com outras doenças, como a depressão, o consumo de substâncias, as perturbações da personalidade, bem como com várias doenças médicas, incluindo hipertiroidismo, doenças cardiovasculares e asma.
Regiões do cérebro afectadas pela ansiedade
Os nossos cérebros orquestram respostas complexas ao mundo que nos rodeia, e diferentes regiões cerebrais têm papéis diferentes
Amígdala Basolateral (BLA): Esta região é um detetor de ameaças. Recebe informação sensorial (como uma visão ou um som associado a um perigo passado) e integra-a com memórias e motivações. A BLA atribui então uma valência emocional (positiva ou negativa) e desencadeia respostas como lutar ou fugir através de regiões cerebrais ligadas.
Córtex Pré-frontal Medial (mPFC): O mPFC regula as respostas emocionais. Regula vários comportamentos, incluindo a nossa reação à ansiedade.
O córtex cingulado anterior dorsal (dACC), uma parte do mPFC, amplifica os sinais de medo da amígdala, potencialmente intensificando a resposta de ansiedade.
Em contrapartida, o córtex pré-límbico ventral (vPFC), outra parte do mPFC, actua como um "interrutor de regulação" para a amígdala, ajudando a acalmar.
Hipocampo Ventral (HV): O VH também desempenha um papel nas emoções e no processamento de memórias, particularmente as relacionadas com situações novas e ambientes sociais. Quando confrontado com uma situação desconhecida ou socialmente ameaçadora, o HV pode despoletar respostas de ansiedade.
Amígdala Central (CeA) e Núcleo Leiteiro da Estria Terminal (BNST): Estas regiões transmitem sinais entre a amígdala, o CPFm e outras áreas cerebrais. Influenciam as respostas emocionais, a libertação de hormonas e os comportamentos associados à ansiedade.
Córtex Insular (INS): Pensa-se que o INS está envolvido na antecipação da ansiedade. Integra informação sensorial do corpo (como o coração acelerado) com estados emocionais, contribuindo potencialmente para sentimentos de apreensão ansiosa.
Núcleo Paraventricular do Hipotálamo (PVN): Quando desencadeado pela ansiedade, o PVN ativa o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), levando à libertação de hormonas do stress como o cortisol. Estas hormonas podem agravar ainda mais os sintomas de ansiedade.
Devido à elevada prevalência e ao facto de estas doenças terem impacto no estado funcional e na qualidade de vida de uma pessoa, a necessidade de tratamentos eficazes é crucial. Os tratamentos de primeira linha para as perturbações de ansiedade como a perturbação de pânico (DP), a perturbação de ansiedade generalizada (GAD) e a perturbação de ansiedade social (SAD) actuam através do aumento dos níveis de serotonina e/ou norepinefrina no cérebro, substâncias químicas que influenciam o humor e a regulação emocional.
Resumo dos tratamentos de primeira linha para as perturbações de ansiedade
| Classe de medicamentos | Perturbação(ões) de ansiedade | Como funciona | Exemplos |
|---|---|---|---|
| SSRIs ou SNRIs | DP, GAD, SAD | Aumentar os níveis de serotonina e/ou norepinefrina | Escitalopram (Lexapro), Duloxetina (Cymbalta) |
| Antidepressivos tricíclicos (TCAs) (menos comuns) | PD | Aumenta os níveis de serotonina e norepinefrina | Clomipramina, Imipramina |
| Buspirona (para GAD como tratamento adicional) | DGA | Actua em substâncias químicas cerebrais diferentes dos SSRIs/SNRIs | Buspirona |
| Benzodiazepinas (para utilização a curto prazo) | DP, GAD, SAD | Reforçar os efeitos do GABA, um neurotransmissor calmante | Alprazolam (Xanax), Lorazepam (Ativan) |
A necessidade de novos medicamentos é grande em todo o espetro de doenças, pelo que os canabinóides têm atraído a atenção pelo seu potencial de tratamento de doenças médicas e psiquiátricas.
A descoberta do sistema endocanabinóide (ECS) na década de 1990 trouxe um interesse renovado pela planta Cannabis Sativa, uma planta que tem sido utilizada pelas suas propriedades medicinais desde a antiguidade. O ECS é composto por três componentes principais:
Receptores de canabinóides: São estruturas proteicas incorporadas nas membranas celulares, que actuam como estações de acoplamento para as moléculas de canabinóides. Os dois receptores mais bem caracterizados são:
Recetor CB1: Localizado principalmente no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso periférico, está fortemente envolvido em funções como a memória, o humor, a perceção da dor, o movimento e o apetite.
Recetor CB2: Encontrado predominantemente no sistema imunitário e nos tecidos periféricos, desempenha um papel na inflamação, na saúde óssea e na função intestinal.
Endocanabinóides: São moléculas canabinóides produzidas naturalmente pelo organismo. Os dois principais endocanabinóides são:
Anandamida (AEA): Muitas vezes apelidada de "molécula da felicidade", influencia o humor, a memória e a perceção da dor.
2-Arachidonoylglycerol (2-AG): Envolvido na regulação da dor, no controlo do apetite e na inflamação.
Enzimas: Estas moléculas decompõem os endocanabinóides depois de estes exercerem os seus efeitos, assegurando que o sistema mantém um estado equilibrado.
O sistema endocanabinóide regula uma vasta gama de funções fisiológicas:
Sistema nervoso central: Memória, aprendizagem, humor, emoção, perceção da dor, controlo dos movimentos e sono.
Sistema imunitário: Inflamação, função das células imunitárias e modulação da dor.
Sistema digestivo: Controlo do apetite, motilidade intestinal e náuseas.
Sistema reprodutor: Fertilidade, gravidez e parto.
Saúde óssea: Densidade e remodelação óssea.
Saúde da pele: Cicatrização de feridas e inflamação.
As moléculas de canabinóides com potencial terapêutico dividem-se em três grupos principais:
Endocanabinóides: Como mencionado anteriormente, estes são produzidos naturalmente pelo corpo.
Fitocanabinóides: São canabinóides derivados da planta da canábis, sendo os mais conhecidos:
Tetrahidrocanabinol (THC): O componente psicoativo responsável pelo "efeito relaxante" associado ao consumo de canábis. Interage principalmente com os receptores CB1, influenciando o humor, a perceção da dor e o apetite.
Cannabidiol (CBD): Um canabinóide não psicoativo com uma vasta gama de potenciais benefícios terapêuticos. Interage com vários receptores no corpo, incluindo CB1 e CB2, e pensa-se que exerce os seus efeitos através de mecanismos indirectos.
Canabinóides sintéticos: Estes compostos artificiais são concebidos para imitar os efeitos dos canabinóides naturais. Podem ser altamente específicos para determinados receptores, oferecendo vantagens potenciais para o tratamento direcionado.
Estão em curso investigações sobre o potencial terapêutico dos canabinóides, com resultados promissores para uma série de doenças, tais como:
- Doenças neurológicas: Para gerir os sintomas de epilepsia, esclerose múltipla, doença de Parkinson e doença de Alzheimer.
- Dor crónica: Tanto o THC como o CBD têm-se mostrado promissores no alívio de condições de dor crónica como a dor neuropática, enxaquecas e dor associada à artrite.
- Náuseas e vómitos: O THC é eficaz na redução das náuseas e dos vómitos associados à quimioterapia e a outros tratamentos médicos.
- Glaucoma: O THC pode ajudar a reduzir a pressão intraocular, um fator de risco para a progressão do glaucoma.
- Doença inflamatória intestinal (DII): O CBD pode oferecer benefícios no controlo dos sintomas da DII, como a inflamação e a dor abdominal.
Para além das doenças mencionadas, os efeitos potenciais nas perturbações da saúde mental também estão a ser explorados, com alguns estudos a apresentarem provas bastante consistentes de uma redução da sintomatologia da ansiedade com a utilização de terapias com canabinóides.
A tabela resume os resultados dos estudos sobre os efeitos do tratamento com canabinóides nas perturbações de ansiedade.
| Efeito observado | Estudos |
|---|---|
| Redução dos sintomas de ansiedade | Crippa et al., 2011; Zuardi et al., 1982; Fabre et al., 2012; Jetly et al., 2015; Roitman et al., 2013; Bergamaschi et al., 2011; Shannon & Opila-Lehman, 2016 |
| Melhoria da qualidade do sono | Roitman et al., 2013 |
| Redução dos pesadelos | Cameron et al., 2014; Fraser et al., 2010 |
| Aumento das pontuações da Impressão Clínica Global (CGI) | Jetly et al., 2015 |
| Redução da insónia auto-referida | Fraser et al., 2010 |
| Redução da ansiedade subjectiva | Crippa et al., 2011; Bergamaschi et al., 2011 |
| Alterações da atividade cerebral | Crippa et al., 2011 |
Nota:
- Alguns estudos não registaram efeitos ansiolíticos significativos (Glass et al., 2015).
- Um estudo relatou um agravamento dos sintomas de PTSD com o uso de canabinóides (Greer et al., 2009).
O sistema endocanabinóide (eCB) desempenha um papel importante na ansiedade, sendo um ato de equilíbrio entre sinais calmantes e activadores.
O papel dos eCBs na ansiedade:
Endocanabinóides (eCBs): Moléculas produzidas pelo organismo que imitam os efeitos dos canabinóides presentes na canábis. Como já foi referido, os dois principais eCBs são a anandamida (AEA) e o 2-AG.
Receptores canabinóides (CB1 e CB2): os eCBs ligam-se a estas proteínas receptoras localizadas nas células nervosas do cérebro e do corpo. Os receptores CB1 são particularmente abundantes nas regiões do cérebro envolvidas na regulação da ansiedade.
Manutenção da homeostase: O sistema eCB ajuda a manter o equilíbrio (homeostase) ao influenciar a atividade dos neurónios. Quando o corpo sofre de stress ou ansiedade, o sistema eCB é ativado, libertando eCBs que se ligam aos receptores CB1. Isto geralmente inibe a libertação de neurotransmissores que excitam os neurónios, levando a um efeito calmante.
As complexidades da ação eCB:
Anandamida (AEA): Muitas vezes referida como a "molécula da felicidade", a AEA é crucial para regular a ansiedade. Actua como um "guardião" para o início da ansiedade.
Em condições normais, a AEA mantém a ansiedade sob controlo.
No entanto, após a exposição ao stress, a atividade da AEA diminui, contribuindo potencialmente para o desenvolvimento da ansiedade.
2-AG: Este eCB tem um papel mais complexo.
Pode ter alguns efeitos calmantes após a exposição inicial ao stress.
No entanto, em situações de stress crónico, os níveis de 2-AG podem também ser elevados, desempenhando potencialmente um papel na manutenção de uma ansiedade elevada.
Perturbações do sistema eCB e ansiedade:
- Estudos sugerem que as perturbações na sinalização dos receptores CB1 podem levar a um aumento dos comportamentos semelhantes à ansiedade.
- O próprio stress crónico pode perturbar a sinalização dos eCB, afectando particularmente a atividade da AEA em regiões cerebrais como a amígdala, o mPFC e o hipocampo. Isto pode explicar porque é que o stress crónico está frequentemente associado a um aumento da ansiedade.
A relação entre os canabinóides e a ansiedade
Os canabinóides, incluindo os encontrados na canábis (fitocanabinóides) e os produzidos pelo organismo (endocanabinóides), interagem com o sistema eCB de formas que podem influenciar a ansiedade. No entanto, os efeitos são complexos e dependem de vários factores:
Tipo de canabinóide:
THC (Tetrahidrocanabinol): O composto psicoativo da cannabis tem um efeito bifásico na ansiedade:
Doses baixas podem ser ansiolíticas (redução da ansiedade), imitando os efeitos da AEA e activando os receptores CB1.
Doses elevadas podem ser ansiogénicas (indutoras de ansiedade), possivelmente devido a uma sobre-estimulação dos receptores CB1 ou afectando outros sistemas cerebrais.
CBD (Cannabidiol): Este canabinóide não psicoativo pode neutralizar os efeitos causadores de ansiedade do THC e tem potencialmente as suas próprias propriedades ansiolíticas. Este efeito pode ser conseguido através de:
Amplificar a atividade do recetor 5-HT1A, outro interveniente importante na regulação da ansiedade.
Reforçar a sinalização da AEA inibindo a sua degradação.
Dose: Como mencionado anteriormente, a dose de um canabinóide desempenha um papel crucial. Doses baixas de THC podem ser calmantes, enquanto doses elevadas podem provocar ansiedade. O CBD também parece ter uma curva de dose-resposta em forma de sino, sendo as doses moderadas mais eficazes para a ansiedade.
- Diferenças individuais: As pessoas variam na sua sensibilidade aos canabinóides e na sua atividade basal de eCB. Este facto pode influenciar significativamente a forma como sentem ansiedade quando utilizam produtos de canábis. Factores como o sexo, o historial de stress e a genética desempenham um papel importante.
- Região cerebral visada: Diferentes regiões do cérebro envolvidas na ansiedade podem responder de forma diferente aos canabinóides.
Referências
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Ensaios clínicos
| Título do estudo | URL do estudo | Condições | Tipo de estudo |
|---|---|---|---|
| Explorar a perceção médica dos benefícios, utilização e interesse em psicadélicos e canabinóides | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9567237/ | PTSD, Ansiedade, Perturbações de Ansiedade, Depressão, Perturbação Depressiva, Psicológico, Experiências Psicadélicas, Dependência de Drogas Psicadélicas | OBSERVATÓRIO |
| Ansiedade, inflamação e stress | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03549819 | Ansiedade, Perturbações de Ansiedade, Ansiedade Generalizada, Ansiedade Crónica, Inflamação, Resposta Inflamatória | OBSERVATÓRIO |
| Cannabis para sintomas relacionados com o cancro | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03948074 | Dor, náuseas, ansiedade, perturbações do sono | INTERVENCIONAL |
| Canabinóides para o tratamento de perturbações de ansiedade: Um estudo piloto de 8 semanas | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02548559 | Perturbação de Ansiedade Generalizada, Perturbação de Ansiedade Social, Perturbação de Pânico, Agorafobia | INTERVENCIONAL |
| Efeitos da maconha nos sintomas do TOC | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7423713/ | Perturbação Obsessivo-Compulsiva | INTERVENCIONAL |
| Pré-medicação anestésica com um extrato de cannabis (Cannapremed) | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29582946/ | Dor, Pós-operatório, Náuseas e Vómitos Pós-operatórios, Ansiedade | INTERVENCIONAL |
| Provas do mundo real sobre os resultados comunicados pelos doentes relativamente à canábis medicinal (MC-RWE) | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8688379/ | Dor, Sono, Ansiedade, Depressão, Epilepsia | OBSERVATÓRIO |
| Cannabis para cuidados paliativos no cancro | https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31810437/ | Sono, ansiedade, depressão, dor | INTERVENCIONAL |
| Sintomas de ansiedade relacionados com a utilização de canabidiol (CBD) de espetro total derivado do cânhamo | https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9628346/ | Perturbação de ansiedade generalizada | OBSERVATÓRIO |
| Óleo de CBD para reduzir o impacto emocional da COVID-19 | https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2782994 | Ansiedade Depressão, Abuso de álcool, Abuso de substâncias, Raiva, Perturbação do sono, Reação ao stress | INTERVENCIONAL |
| O Registo JULI-Registo Observacional do Cânhamo e da Cannabis | https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06219629 | Dor crónica, perturbações do apetite, neuropatia, síndrome da menopausa, ansiedade, perturbações do sono, náuseas | OBSERVATÓRIO |
| Os resultados exigem a integração nacional da canábis como medicamento | https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03944447 | Dor crónica, síndrome de dor crónica, dor crónica devido a lesão, dor crónica devido a traumatismo, fibromialgia, convulsões, hepatite C, cancro, doença de Crohn, VIH/SIDA, esclerose múltipla, traumatismo craniano, doença falciforme, perturbação de stress pós-traumático, síndrome de Tourette, colite ulcerosa, Glaucoma, Epilepsia, Doenças Inflamatórias Intestinais, Doença de Parkinson, Esclerose Lateral Amiotrófica, Encefalopatia Traumática Crónica, Ansiedade, Depressão, Insónia, Autismo, Perturbação por Uso de Opiáceos, Perturbação Bipolar, Covid-19, Infeção por SARS-CoV, COVID-19, Infeção por Coronavírus, Coronavírus | INTERVENCIONAL |
